“零的突破！中国原研抗癌新药出海记”

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凌晨3点，闵小军又醒了。 当她移动手指时，眼前的画面变亮了，邮箱里还没有新的邮件。 画面右下方的日历显示: 2019年11月15日。

连续几天，闵小军都是这种状态。 她在等邮件。 对她自己来说，对整个百济神州来说，是重要的邮件。

闵小军是北京创新药企百济神州(北京)生物科技有限企业的高级副总裁，负责世界药政事务。 北京时间11月12日，美国食品药品监督管理局( fda )通过邮件通知她同意了最后文件证明。 这意味着企业自主研发的btk (布鲁顿酪氨酸激酶)抑制剂泽布地奈德将在美国上市，这是唯一的机会。

闵小军晚上睡不着，等待的就是这“最后一只脚”。

画面变亮了。 邮件提示里有新邮件。

“批准了！ ’闵小军兴奋得想大叫。 她压住微微颤抖的手指，拿出手机，用这个喜讯，叫醒了越来越多的同事。

5点20分，百济神州正式宣布，吉布提成为中国公司自主研发并允许在美国上市的第一种抗癌新药。

周后，西布替尼在美国正式上市，为期30天的疗程12935美元的价格与跨国药企同类明星药伊布替尼完全一致。

“世界冠军”

科学家的企业

9年前，是冬天的晚上。

在清华大学和北京大学之间的餐厅里，两个男人在谈话。 一位是美国国家科学院院士王晓东，2003年，他应邀回国创立了中国科技体制改革的试验田——北京生命科学研究所。 另一位是拥有10年以上制药企业管理经验的美国人欧雷强。

这顿饭后，百济神州诞生了。

王晓东和欧雷强的创业动议，很快得到了回应。 负责泽迪尼早期研发的王志伟就是其中之一。 “回国前，看到中国药物研发和整个医药行业的快速发展势头，当时国内化学人才的人力价格也很低。 在我们脑海里，有一种制造中国独有创新药的想法。 ”。 在国外有名的制药公司进行研究开发的有机合成化学博士这样说明了当初的选择。

“我们是‘科学家的企业’，我也是生物学博士，人们常说还有10多名员工是各地高考的冠军。 ”。 百神州首席财务官梁恒说。 创业之初，百济神州的阵容中有20多名来自跨国公司的管理、研发骨干。 150多人的高水平、多学科的研发团队药检队伍超过50人。 “即使是当时最有名的跨国制药公司，也没有这么大比例的药检人员。 ”。 梁恒说。

通过这样的配置，团队可以准确监控药物开发的各个阶段，将绕道减少到最小限度。

“we are the champions”是百济神州的研发人员经常这样自称，谐音上说“我们是昌平人”。

十几年前一直是菜地的辛庄桥西，被提拔为中关村生命科学园。 包括百神州在内的数千家生物医药公司在这里凝聚。 北京生命科学研究所、北京脑科学和类脑研究中心等国家级顶级科研机构也扎根于此，“昌平人”推动着北京生物医药产业的高速发展。

“we are the champions”不仅仅是闲聊，还有“我们是冠军”的信念。 “科研人员的创业精神，在建立远大理想的同时，必须从扎实、小事做起。 ”王志伟说

这不是空。 吉布提是说明。

最初闻到btk抑制剂这个机会的人，叫了汪。 这位14岁考取大学，20岁获得博士学位的“神童”现在是百济神州的高级副社长、亚太研究开发负责人。

“当时世界上首次上市的btk抑制剂伊夫替尼，临床3期的数据非常好。 ”。 汪来回忆道。 研究表明，团队是由伊夫替尼偶然开发的，靶向抑制不完全，存在很多问题，也有很大的优化空之间。 选择性和吸收性是需要提高的两个环节，选择性越高，潜在的副作用越小。 吸收性越好，达到相同的靶向抑制率所需的剂量越低，可以进一步减少毒性，扩大治疗窗。

“我们改进的方向一是改善选择性，二是改善吸收性”汪来定的方向清晰精确:比伊布代尼更特异，在各个方面寻找更好的化合物。

谁说这句话，就会受到挑战。 业内对伊布替尼的作用机制众说纷纭，国外稍重量级的研究者认为伊布替尼的药效之所以起作用，正是因为众多靶点受到抑制。

制造了多少次更具特异性的btk抑制剂？ 还是从外部的观点出发，制造出不仅抑制btk，对其他激酶也有抑制作用的化合物？ 从百神州站到十字路口。

最后制作王晓东拍板——特异的btk抑制剂。

明确方向后，王志伟和同事们忙了起来。 为了筛选最终的化合物，王志伟日夜抱着团队和仪器制备了近千种化合物，进行了动物实验，进而发明了“逆向筛选”的测试方法，对照原本需要的1~2个月的实验，可以用天数计算出来

终于，王志伟和团队筛选出了抑制btk靶向的化合物。 这也是百济神州成立以来研发团队制造的第3111个化合物，命名为“bgb-3111”，也就是后来的西布替尼。

筛选bgb-3111后，实验室在动物实验中仍然需要很多化合物。 王志伟想通过医药研发外包服务( cro )处理，对方给出了天文数字的估算。 当时经费不够，王志伟队最终决定自己处理。 “逢山开道，遇见水，桥，大家基本都是药物化学出身，技术相对没有经验，但面对困难，项目推进得很快。 ”。 王志伟说，团队在摸索中积累了自己的经验，很多成员成长为复合型人才。

最好的一类

制造世界上最好的肿瘤药物

淋巴瘤是世界上发病率增长最快的恶性肿瘤之一，其中鞘细胞淋巴瘤侵袭性强，患者的中位生存期仅为3至4年。

西布替尼作为强力的btk抑制剂，可用于治疗包括地幔细胞淋巴瘤在内的多种b细胞恶性肿瘤。

一般来说，新药从项目开始，到真正临床上给第一个患者用药需要3~5年。 泽夫德尼只花了大约两年零一个月。 “这个进度即使不是最快的，也是行业前十的速度。 ”王志伟说

年8月，西布替尼在澳大利亚开始了第一个个体的临床试验。

你为什么要去澳大利亚？ “一个字，快点！ ”汪来说，当时正值中国药政改革之前，新药被允许用于临床试验还需要一段时间，“去澳大利亚是为了分秒必争”。

年美国血液学会( ash )年会被汪认为是“亮点的瞬间”。

“bgb-3111的最新数据显示耐药性高，可以高度有效地治疗华氏巨球蛋白血症。 对循环或淋巴结淋巴细胞完全、持续的btk抑制效果带来了优异的应答率。 ”。 澳大利亚peter maccallum癌症中心的负责人之一constantine tam博士公布了对西布替尼的一期临床试验结果。

吉布提在世界上首次登场。 tam博士发言结束后，坐在观众席的汪来和数百名学者一起鼓掌。 这一瞬间，百济神州btk抑制剂正式进入世界舞台。 “研究结果表明，我们可以100%抑制组织的目标。 有比“100%”更好的东西吗？ 药物的最终疗效必然取决于靶向抑制效应，汪来认识到百济神州有机会冲击best-in-class (最好的同类药物)。

吉布提撞击best-in-class的底气，来源于与伊夫替尼头部的临床试验。

实验开始之前，队内有很多反对意见。 对汪来说，顶撞考试的首要挑战是价格和难度。 例如，慢性淋巴细胞白血病的头头头在临床试验中，入群患者样本量大，持续用药时间长，必须购买伊布替尼，价格昂贵。

头脑测试的风险，让汪来也承受了很大的压力。 “本来你不做‘光头’，我却可以骗别人说可能和它有同样的效果。 可能比那个好。 但是如果“大头”输了，那就是一败涂地。 ”。

但是，如果连一战的勇气都没有的话，会把什么样的冲击变成“最好”呢？ 汪决定和队伍放手。

年和年，百济神州开始了两个西布替尼和伊布替尼头头头ⅲ期的临床研究，分别比较了华氏巨球蛋白血症和复发/难治性慢性淋巴细胞白血病，在西布替尼的研发过程中迈出了特别引人注目的一步。

在前期的临床研究中，西布替尼没有被期待，两个适应症都显示出了更有特点的数据。 例如，在比较华氏巨球蛋白血症的临床研究中，西布替尼的vgpr (非常好的部分缓解率)比以往的报告中伊布替尼得到的vgpr要高。 另外，西布替尼耐药良好，毒副反应少。

在以细胞淋巴瘤为适应证的临床试验中，75岁的患者对汪留下了深刻的印象。 刚入团的时候，这位来自河南安阳的老人情况不容乐观。 他此前使用过美罗华等多种化疗药物，但效果甚微。 “脖子上有大肿块、腹股沟十几厘米大肿块、腹腔也有大肿块”河南省肿瘤研究院院长宋永平回忆起第一次见到老人时的情景，让老人完成了全身扫描ct图。 “我当时觉得好像没什么希望”。

入组三天后，老人的肿瘤明显消失。 “用化学疗法和其他一些药物消肿很快，但是容易引起心脏问题，或引起肾功能衰竭之类的肿瘤综合征。 但是，没有这个患者。 疗效很好，副作用还很低。 ”。 惊喜的宋永平兴奋地给汪打来了电话。

电话那边汪来也掩饰不了喜悦，说:“这是创业者最大的乐趣，我们的药真的帮助了别人！ ”。

现在，这位老人在家口服西布替尼，像管理高血压、糖尿病等慢性病一样管理“肿瘤”，平时他可以开车、旅行，像普通人一样生活。

“中国制造”

中国临床试验正名

进入百济神州之前，闫小军已经有近20年的药品注册经验，在三家世界知名药企工作。

我记得去年3月10日，闫小军在fda总部召开了首次面对面会议。 在医疗监管行业，fda是有名的严格事物，无论是药学还是临床研讨会，fda只给60分钟，不多一分钟。

为了使准备好的支持资料更加充分，闪小军和她的团队聘请了顾问指导，多次制作了申请文件。

“我们真的会一个字一个字推敲。 汪来是个很勤奋的人，我那时让他再考核一次，到最后他说他累得要吐了。 最终fda见到我们的时候，高度评价了我们准备的支持资料和申请。 ”。 闵小军说。

凭借这孩子的认真，百济神州获得了fda颁发的“快速通道”、“突破性治疗方法认定”、“优先审评”、“加速批准”4条特别审评通道，泽布代尼从研发最终获得fda批准，比其他企业快得多。

其中一个重要因素是中国的临床试验让fda眼前一亮。 作为百济神州在中国的临床试验中心，北京大学肿瘤医院和河南省肿瘤医院首次在美国fda现场进行了全面审计，并顺利通过。

北京大学肿瘤医院淋巴瘤科主任朱军说，2009年2月初中国二期临床试验项目启动，到9月底，全国14个中心完成了86例患者的纳入。 “这个速度惊人，这86例进入组的患者都是经其他药物治疗无疗效或耐药性的患者，临床试验结果表明，西布替尼的比较有效率超过80%，完全缓解率超过50%。 ”。

随着临床试验的进展，朱军对西布替尼的信心日益增加，“疗效明显，安全性也较好”。

“fda审计非常认真，报告和调查资料，调查患者是否符合入组条件、药物情况，得出的审计结论为零缺陷。 这震惊了他们，打破了他们对中国药物临床试验的固有看法。 ”。 宋永平说。

“吉布提此次获得fda批准，基于澳大利亚和中国的两个临床试验，特别是中国的二期临床数据。 ”。 百济神州总裁吴晓滨告诉记者，他向国际药企展示了“made in china”的能力。

吴晓滨说，过去跨国公司把中国投入全球试验是为了加速在中国的批准，他相信，一两年后，这些跨国公司把中国投入全球试验可以大大加快世界的批准速度。

11月15日，当整个医药圈批准吉布提fda后兴奋不已时，汪来变得非常冷静。 用微信的力矩转发信息，“中国制药走向世界，中国临床走向世界。 这个事件必然会发生，但百济神州幸运，我们是第一个达成的。”

零的突破只是开始。 无论是吉布提适应症扩大，还是新药开发增加，都面临着更大的挑战。 挑战带来了机遇，汪来、王志伟、闫小军等越来越多的中国药企期待着能与他们一起，抓住机遇，迎接挑战。